体の小さなサインを見逃さない～バイオセンサの開発

Catalog

2023.12.06

　コロナウイルスですっかり有名になった抗原抗体反応、皆さんは検査の経験はありますか？薬局で検査キットを購入して実際にやってみると、結構自分でも簡単にできることが分かります。今までは、インフルエンザの検査を受けるため、高熱に苦しみながら病院に行って長時間待たされたことを考えると、自宅で検体を採って調べられるのはとても助かりました。もっともっと、いろいろな検査キットがあって、薬局で検査を依頼したりすることができたら良いと思いませんでしたか？
　私たちの体は常にいろいろなサインを出し続けています。しかし自覚症状が出てからでは、残念ながら「病人」という位置付けになり、場合によっては学校や仕事をお休みして、これまでと同じ生活が送れなくなってしまいます。人生100年時代と言われている現在、京セラはもっと多くの体からのサインをキャッチすることで、安心して明日を迎えることができる社会を目指しています。

バイオセンサ（機能膜）の概略説明

　特定の病気になった際に、白血球等の特定の化学物質の量が増減します。上記の抗原抗体反応やインフルエンザの検査キットは、唾液や血液に含まれるタンパク質等の特定の化学物質の増加や減少を検出します。
　では、具体的に「特定の化学物質」の増加や減少をどのように調べるのでしょうか？

　これを調べるのに用いられるのが、今回紹介するバイオセンサです。バイオセンサとは、生体内で増減した特定の化学物質（タンパク質の他に、脂質、糖質などの生体分子）を検出するセンサです。バイオセンサにおいて、このような特定の化学物質の存在を実際に検出する部分は、バイオセンサの中で最も重要なパーツであり、これは「機能膜」と呼ばれています。

　機能膜は、起毛した絨毯のような構造をしており、上層を構成する「抗体」と下層を構成する「ポリマー部」との二層構造をしております。機能膜の表面に付着させたいもの（センシングしたい物質）を選択的に吸着する一方で、それ以外の物質を吸着しないという、一見すると相矛盾する機能を有しています。そして、この機能膜が吸着した特定の化学物質の量を計測することでバイオセンサとして動作します。
　この「選択的な吸着」がバイオセンサのキモで、たとえば、血清に含まれる特定のタンパク質の量の変化を、微小な重さなどをセンシングするセンサで検出することで、いち早く体の状態を把握することができます。ところが、機能膜の品質が悪い場合、検出したいタンパク質のほかに、それ以外のタンパク質、脂質または糖質等も吸着してしまいます（非特異的吸着と言います）。この非特異的吸着は、センサの信頼度を低下させる原因になります。
　そのため、機能膜の吸着特性を標的とする化学物質に応じて作り替える必要があります。

　実は、この「作り替え」が非常に厄介な問題でした。
　今までは、特定の化学物質「だけ」を吸着し、その他の化学物質を吸着させない機能膜を作成するのに、経験に基づいた膨大な数の試作をしらみつぶしに行う必要がありました。特に機能膜へのタンパク質の吸着は、異なる物理的起源を持ついろいろな種類の力が関与しているため、理論計算や分子シミュレーションでは、その定量的予測を正確に行うことが難しく、トライアンドエラーに頼って技術構築していました。そのため、新しい種類の機能膜の開発には膨大な時間がかかってしまうという問題がありました。

AI（機械学習）を使って、機能膜の開発期間を短縮！

　そこで今回、東京工業大学と共同研究開発を行うことによって、機能膜の設計を、AI（機械学習）を用いて行いました。以下、その手順を具体的に示します。

　機能膜は基板から垂直に生えた多数の高分子ポリマーと抗体にて構成されており、上図にあるように、起毛した絨毯のような構造です。この機能膜の原料となる高分子の種類や機能膜の厚み等、諸々のパラメータを変化させることにより、合計51種類の機能膜を実際に作成しました。
　これら51種類の機能膜には、機能膜内に含まれる酸素原子や窒素原子の比率のほか、C（炭素）・O（酸素）・H（水素）が結合している箇所の総数、土台となるポリマー部を構成するモノマーの疎水性や密度、およびその厚さといった、設計により変更可能な数多くのパラメータがあります。これらのパラメータのうち、下記に詳述する機械学習の手法を別途用いることで、吸着度に寄与すると考えられる13種類のパラメータを選定しました。

　神様のような直観力を持った人間であるならば、51種類の機能膜と13種類のパラメータとの全組み合わせパターンに基づいて「特定化学物質吸着量の増大や減少に寄与しているパラメータは上記13個のうち〇〇と△△だ！」と見抜けるかもしれませんが、普通の人間には無理です。そこで、登場するのがAI（機械学習）です。
　機械学習を用いれば、51種類の機能膜の実験結果から、13種類のパラメータのうち、実際に寄与しているパラメータを特定することが可能です。より具体的には、機械学習における「ランダムフォレスト」と呼ばれるアルゴリズムを用いました。ランダムフォレストは、決定木というツリー構造を使って、予測モデルを作り、その予測モデルをさらにたくさんの決定木（tree1~treen）で組み合わせることで、より正確な予測ができるようにしたものです。また、ランダムフォレストは、変数の重要度を評価することができるため、予測精度の観点でこのアルゴリズムを選択しています。

　この機械学習による計算の結果、上記13個の各パラメータ間の重要度に明らかな違いがあることを見出しました。この中で疎水性指数は最も重要なパラメータで、次に、ポリマーブラシフィルムの厚さと密度、C‑H 結合の数など、各パラメータがどれほどの重要性を持っているかを評価することができました。一方で、プラスチックフィルムの分子量、OH結合の数はそれほど重要ではないこともわかりました。
　このように、特定化学物質吸着量の増⼤に特に寄与するパラメータが特定でき、機能膜の設計指針を⽰すことに成功し、機能膜の作成時間を⼤幅に短縮することが可能になりました。

様々な製品に適用可能！バイオセンサのさまざまな応用例

　機能膜を有するバイオセンサを用いて、京セラではさまざまな製品開発を行っています。その一つが2023年8月にプレスリリースした「生体マーカー即時検査装置」です。
　京セラが開発した本装置は、持ち運びしやすく、かつ測定時間も長くかからないということを特徴としています。そのため、病院に限られない薬局等のさまざまな場所で、生体マーカー（特定のタンパク質など）を簡便に計測することが可能です。

ヘルスケアシステムズと京セラが「生体マーカー即時検査装置」を共同開発

　ところで、この機能膜の開発例は、特定のものをくっつけるという特徴を利用したものですが、逆に「特定のものをくっつけない」という特徴を利用した応用例もあります。

　たとえば、医療用チューブに機能膜を応用することが可能です。
　血液等の各種主体内組成物を輸送するために用いられる医療用チューブが、広く医療現場で使われています。しかし、チューブの内壁に流体成分が吸着してしまうと、チューブ内の体液の流れが阻害されてしまうため、チューブ内壁は「タンパク質等ができる限り吸着しない素材」であることが求められます。
　そこで、「不要なものを吸着させない」という機能膜の特性を用いることで、体液がスムーズに流れる医療用チューブを実現することが可能です。

　他にも、スマートウォッチのようなウェアラブルセンサに対する応用例も考えられます。
　心拍数や体温を24時間検出し続けるためには、ウェアラブルセンサを常時身につけなければなりませんが、皮膚と直接接触する部分が皮脂等で汚れることによって各種センシングへの影響や汚れの蓄積による皮膚のかぶれなどが生じることがあります。
　そこで、皮膚との接触部分を、皮脂や汗を構成するタンパク質と「くっつかないポリマー」で構成することで、良好なセンシングの継続と皮膚かぶれの防止の両方を達成することが可能になります。

　他にも、「インプランタブルセンサ」に対する応用も考えられます。
　「インプランタブルセンサ（Implantable Sensor）」とは、文字通り「埋め込み型センサ」のことであり、上記ウェアラブルセンサが体表に装着されるのに対して、体内に埋め込まれるセンサのことをいいます。
　以前からあるものとしては心臓のペースメーカーがその代表例ですが、最新のものとしてはコンピュータを内蔵したコンタクトレンズである「スマートコンタクトレンズ」が有名です。ウェアラブルセンサに比べてよりデリケートな人体の粘膜部分等に接触するセンサであることから、より高水準の衛生状態が求められます。雑菌等の繁殖を防ぐため、そしてセンサの感度維持のために、ウェアラブルセンサと同様に「くっつかないポリマー」の採用が考えられます。